1月17日，同济大学生命科学与技术学院、附属东方医院高亚威教授联合美国芝加哥大学何川、中科院北京基因组研究所韩大力合作完成的研究成果“N6-methyladenosine of chromosome-associated regulatory RNA regulates chromatin state and transcription”，在线发表于国际顶尖学术期刊《科学》。该研究首次揭示了RNA的m6A修饰调控染色质状态和转录活性的重要机制，刷新了对m6A功能的认识。 

N6甲基腺嘌呤（m6A）是真核生物mRNA上常见的修饰类型，受“书写”蛋白（METTL3，METTL14，Mettl16等），“擦除”蛋白（FTO，ALKBH5等）及“阅读”蛋白（YTH家族蛋白和HNRNP等）的调控。近年来，m6A被证明在胚胎发育，配子发生，免疫系统，以及各种肿瘤发生等过程中发挥了重要作用。RNA上的修饰以及引发的调控也因此成为了表观遗传学的一个新的重要领域。而这些研究往往集中与对基因编码直接相关的mRNA的稳定性以及翻译效率等方面。

在细胞内，转录事件产生的大量编码和非编码的RNA会与染色质形成天然的联系，从而对于其转录位置或者通过招募更多的蛋白复合，对于基因组其他区域，产生影响。这些RNA种类很多，包括启动子区域的promoter-associate RNA enhancer RNA（eRNA），正在转录的nascent mRNA，包括逆转座子等重复序列的repeats RNA，以及多种长非编码RNA（lncRNA）等，统称为染色体相关RNA（chromtain-associate RNA caRNA）（图1）。其中典型的例子是某些lncRNA及其结合蛋白，能够对于靶标区域的转录以及多种表观修饰产生影响。但是这方面的研究还存在大量问题未能解决，其中一个问题就是caRNA上的m6A修饰产生与调控的机制，以及这些调控是否参与了相关区域的染色质的表观调控。

为研究这一问题，研究者以小鼠小鼠胚胎干细胞（mESCs）为研究对象，比较了m6A书写蛋白METTL3缺失的细胞系中，胞质，核质和caRNA上的修饰变化。结果发现caRNA上的m6A修饰有超过一半是会受到METTL3催化活性的影响。这些caRNA主要由启动子，增强子和逆转座子相关的重复序列上转录产生，被命名为调控性的染色质相关RNA（chromosome-associated regulatory RNAs，carRNAs）。有趣的是，我们发现这些caRNA上的m6A可以被核内阅读蛋白YTHDC1识别。YTHDC1可以进一步招募核RNA降解呈递相关的NEXT复合体，从而实现这些RNA的降解。因此在METTL3缺陷以及YTHDC1缺陷的细胞系中，均能发现carRNA的累积与降解异常。而胞质的mRNA降解的主力YTHDF2的缺陷则不能引起同样的现象。

令人惊讶的是，研究者发现METTL3敲除可以明显促进染色质的开放和转录活性的上调，并且这种影响依赖于METTL3的m6A催化活性，并同样能够在YTHDC1敲除的细胞中呈现类似现象。通过进一步的数据分析，发现carRNA的转录区域以及其临近区域，都出现了转录活性增强，染色质开放增加，以及组蛋白活性信号的增加。而carRNA中的逆转座子RNA增加，也同样可以引起染色质的整体开放程度增加。研究显示，carRNAs可通过招募CBP/EP300和YY1等参与染色质状态调整，影响转录活性组蛋白修饰（H3K4me3和H3K27ac）在染色质上的分布，直接参与临近或者相关下游基因的转录活性上调（图2）。通过定点去除启动子区域的carRNA上的m6A修饰，同样可以观察到相关基因的转录活跃程度增加，进一步证实了研究模型的真实性。

此项研究不仅实现了对于染色质相关RNA的m6A修饰调控机制的探讨，更首次揭示了RNA的m6A修饰调控染色质状态和转录活性的重要机制。这对于建立RNA表观修饰调控与染色质表观调控的相互关联，提供了重要证据。对于研究生命体表观调控的高纬度互作网络，具有很强的理论先导性和示范性。开拓了RNA的m6A功能和作用方式研究的思路和新方向。也为发育和疾病中RNA修饰调控提供了重要的参考。

芝加哥大学何川教授组的博士后刘君博士和豆晓阳博士以及中国科学院北京基因组研究所博士生陈传远为改论文的共同第一作者，芝加哥大学何川教授，中国科学院北京基因组研究所韩大力研究员与同济大学生命科学与技术学院，同济大学附属东方医院特聘教授高亚威教授为论文的通讯作者。

此项目为高绍荣教授课题组的高亚威教授在芝加哥大学何川教授课题组公派访学期间与何川教授团队共同完成。其中芝加哥大学何川教授团队的博士后刘君博士和豆晓阳博士以及中国科学院北京基因组研究所博士生陈传远为该论文的共同第一作者，何川教授、中国科学院北京基因组研究所研究员韩大力与高亚威教授为论文的共同通讯作者。同济大学生命科学与技术学院博士生陈川通过同济大学资助的交叉学科短期国际交流项目，参与了本项目的多项工作。论文2020年1月17日在《科学》上在线发表，是同济大学国际交流合作取得的又一重要成果。